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在新药研发方面,在乙肝患者中,HBV核心抗原

发布来源:互联网    发布时间:2021-01-20 10:43

全球约有2.5亿人感染乙肝病毒,HBV治疗仍然是一项未得到满足的医疗需求,在新药研发方面,基于治疗性疫苗已有20年的研发历史,但还没有一种治疗性疫苗在临床试验中产生有希望的结果。因此,HBV治疗迫切需要合适模型对治疗性疫苗接种进行剖析,在2020年5月份Journal of Biomedical Science《生物医学科学杂志》27(1)上,来自中国台湾大学医学院微生物研究所等研究人员介绍,我们了一种基于HBV X蛋白的治疗性疫苗(见下图)

在新药研发方面,在乙肝患者中,HBV核心抗原(图1)

乙肝在研新药HBx蛋白疫苗,动物模型中,成功消除持续性HBV

研究人员介绍,越来越多证据表明,抗原特异性T细胞对乙肝病毒抗原的长时间和密集暴露,是导致T细胞衰竭的主要原因,同时,还降低了治疗性疫苗的抗HBV免疫效果。HBV X蛋白(HBx)的表达水平较低,对其免疫原性和在治疗性乙肝疫苗中的潜力了解相对有限。尽管全球已经进行了几十年的积极疫苗接种,慢性乙肝却依然流行,目前两种获批的治疗乙肝方法:核苷酸类似物和聚乙二醇干扰素(IFN)

它们都能有效抑制病毒复制,但在从感染肝细胞中,清除持续的病毒基因组或清除血清中乙肝表面抗原方面,效果有限。研究人员发现,T细胞衰竭在乙肝患者中常见,其特征为功能失调的HBs-, HBV核心抗原(HBc)-,以及表达多种免疫抑制受体的聚合酶特异性T细胞,如程序性细胞死亡蛋白1。最近研究报道了这种功能障碍扩展到HBs特异性B细胞,在乙肝患者中,也显示出衰竭的表面标记物和缺陷抗体产生。

在新药研发方面,在乙肝患者中,HBV核心抗原(图2)

我们注意到,慢性乙肝患者的这些适应性免疫缺陷,是导致宿主无法清除HBV感染的肝细胞和清除血液中HBs的主要原因。目前治疗慢性乙肝的免疫疗法,包括治疗性疫苗接种、免疫检查点、口服toll样受体激动剂,甚至是工程T细胞疗法,都集中于恢复或增强宿主细胞毒性T细胞的活性,以HBV感染的肝细胞。

上述几个方向的化合物在几项研究报告了有希望的结果,但它们还需要进一步的临床试验。研究人员认为,在这些新疗法中,治疗性乙肝疫苗是最简单、最直接的方法之一。但是,在最近一次的该方向临床试验中,GS-4774疫苗适度增加HBc-specific CD8 + T细胞数量,并没能恢复足够的病毒特异性CD4+T细胞或B细胞,也不能增强先天免疫应答,因此不能降低环状HBs水平。

在新药研发方面,在乙肝患者中,HBV核心抗原(图3)

基于上述治疗性疫苗背景,本研究人员介绍,我们把慢性乙肝患者的HBV基因组序列克隆到pAAV质粒中,经水动力注射到转染小鼠肝细胞。携带> 500 IU/mL血清HBV表面抗原(HBs)的小鼠超过4周被认为是模仿人类CHB的HBV携带者,并通过皮下免疫每周接受3剂HBx疫苗。检测血清HBs与HBVDNA滴度,以评价血清HBV清除率。

结果表明,这种基于HBx的疫苗,在携带HBV小鼠中诱导了性HBx特异性CD4+和CD8+T细胞反应,并证明了显著的HBs和HBVDNA消除。在没有额外加强免疫的情况下,保护作用持续至少30天。在接种小鼠的肝脏中,我们还发现了不同的浸润性髓细胞亚群,每个亚群在免疫介导的HBV清除过程中,有独特作用。在疫苗治疗过程中,炎性单核细胞耗尽导致持续的HBV清除抑制,而吞噬单核细胞的巨噬细胞和枯否细胞的消除,只导致短暂的抑制疫苗诱导的HBV清除。

在新药研发方面,在乙肝患者中,HBV核心抗原(图4)

简单来讲,来自中国台湾大学医学院微生物研究所、Thevax Genetics Vaccine Co., Ltd (生控基因疫苗股份有限公司)中国台湾大学医学院临床医学研究生院、中国台湾阳明大学生理学系暨研究所、中国台湾大学附内科消化内科、中国台湾大学医院肝炎研究中心的Jau-Hau Horng, Wei-Hsiang Lin, Chang-Ru Wu, You-Yu Lin, Li-Ling Wu, Ding-Shinn Chen,Pei-Jer Chen研究人员介绍:

我们报道了HBx在HBV治疗疫苗中作为主要免疫原的潜在作用,以及在肝脏病毒清除过程中,肝脏浸润单核细胞亚群的意义。研究表明,基于HBx疫苗在动物模型中成功地消除了持续性HBV,并有潜力成为治疗性乙肝疫苗(本研究结论发表在2020年5月28日,Journal of Biomedical Science《生物医学科学杂志》27(1) )

本文相关词条概念解析:

疫苗

疫苗(vaccine)是指为了预防、控制传染病的发生、流行,用于人体预防接种的疫苗类预防性生物制品。生物制品,是指用微生物或其毒素、酶,人或动物的血清、细胞等制备的供预防、诊断和治疗用的制剂。预防接种用的生物制品包括疫苗、菌苗和类毒素。其中,由细菌制成的为菌苗;由病毒、立克次体、螺旋体制成的为疫苗,有时也统称为疫苗。

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