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与化疗药物,即使喂养富含脂质的饮食也可以防止肥胖,Nature,子刊

发布来源:互联网    发布时间:2021-02-23 23:21

如今,肥胖已然成为一种全球流行病,在世界范围内,肥胖率都呈现出快速上升态势,当然也包括中国。 饮食失衡、运动减少以及 社会压力增加等因素是造成肥胖率飙升的罪魁祸首, 但不同人群的基因差异性也是导致肥胖的重要原因之一

科学研究表明,肥胖不仅会造成身体活动能力下降,还是诱发一系列的疾病,例如糖尿病、心脑血管疾病、高血压、呼吸功能障碍,甚至是 癌症。不仅如此,部分研究显示,肥胖还会影响后代的健康,包括早产、先天畸形和智力发育障碍等等。

因此,为了应对日益严峻的肥胖问题,探究导致肥胖的机制,新的治疗肥胖的靶点药物是十分重要且迫切的。

2021年2月18日,美国加州大学旧分校(UCSF)的研究人员在 Nature Metabolism上发表题为:The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity的研究论文。

该研究发现, 一种重要的、参与mRNA翻译的蛋白—eIF4E在调节饮食引起的肥胖中起着重要作用。eIF4E 基因单拷贝敲除的杂合小鼠在摄入高脂肪食物的饮食条件下,体重没有明显增加,并且它们的肝脏相比对照组更健康。

此外,该研究还表明,该团队之前的已进入临床2期的抗癌药物 (tomivosertib)能够选择性抑制 eIF4E 磷酸化,从而促进脂肪燃烧,即使在高脂肪饮食条件下,也不易增重。

与化疗药物,即使喂养富含脂质的饮食也可以防止肥胖,Nature,子刊(图1)

在过去的半个世纪里, 肥胖的发病率增加了近3倍,统计数据显示, 全球近40%的成年人超重或肥胖。更重要的是,肥胖还会导致死亡率增加和对某些疾病的易感性,并且几乎没有可行的治疗方法对其进行干预。

值得注意的是,肥胖疾病进展的一个重要标志是 脂质的异位沉积,即以脂滴的形式存在于一些重要器官中,如肝脏。与此同时,还有研究表明, 过多地摄入脂肪(而不是碳水化合物和蛋白质) 在调节由饮食引起的肥胖中起着主导作用

在此项研究中,研究团队在5个月的时间里连续给正常野生型(WT)小鼠和 eIF4E 基因单拷贝敲除的杂合子(eIF4E+/-)小鼠喂食高脂肪食物。结果发现,杂合子小鼠增重仅为野生型小鼠的一半,这表明eIF4E 与肥胖相关的脂肪储存有关。

与化疗药物,即使喂养富含脂质的饮食也可以防止肥胖,Nature,子刊(图2)

高脂饮食导致的肥胖依赖eIF4E

实际上, eIF4E 在蛋白质翻译的起始阶段起着关键作用,并存在于人体的所有细胞中。因此,此前人们认为eIF4E是一种极为重要的蛋白质,其基因的敲除必然会导致细胞蛋白质代谢的紊乱。

与化疗药物,即使喂养富含脂质的饮食也可以防止肥胖,Nature,子刊(图3)

然而,在2015年,该研究的通讯 Davide Ruggero教授领导的一项研究却打破这一认知,他们构建了eIF4E基因单拷贝敲除的小鼠模型(eIF4E+/-)结果表明,只有正常小鼠一半 eIF4E 蛋白的杂合子小鼠仍然能够合成蛋白质和正常发育。

因此,研究团队继续探索 eIF4E 缺失在某些生活条件下是否可能有更微妙的影响。他们检查了 eIF4E 和帽子依赖的翻译控制在响应代谢应激中的作用,以确定大量的eIF4E在生物体水平上可能哪些益处。

与化疗药物,即使喂养富含脂质的饮食也可以防止肥胖,Nature,子刊(图4)

高脂饮食中脂肪肝的发生及 eIF4E 通路分析

过量摄入的脂肪会以 脂滴(LDs)的形式沉积肝脏等器官中,研究结果显示,与野生型小鼠的肝脏相比, eIF4E 单拷贝敲除小鼠的肝脏中含有的脂滴要少得多并且脂滴体基更小。进一步的肝脏分析表明, eIF4E 单拷贝敲除小鼠中与脂肪沉积相关的选择性蛋白质网络发生改变。

具体来说,eIF4E 在翻译水平上增强了参与脂质代谢处理和储存通路的不同 mRNA,而 eIF4E 单拷贝敲除小鼠由于缺乏足够的 eIF4E,无法上调这些 mRNA,导致脂肪酸氧化增加、提高能量消耗。因此,单拷贝敲除的杂合小鼠的体重增加不明显。

与化疗药物,即使喂养富含脂质的饮食也可以防止肥胖,Nature,子刊(图5)

肝细胞动态脂质储存与 eIF4E 活性的关系

除此之外,研究团队还了一种名为eFT508(tomivosertib)的药物,该药物可以抑制eIF4E蛋白的磷酸化。 eIF4E磷酸化促进细胞储存脂肪,而阻止磷酸化则促进细胞燃烧脂肪。他们的研究结果显示,喂食高脂饮食和 eFT508 的小鼠比喂食对照药物小鼠增重少得多。

Davide Ruggero教授表示,这项研究意外地发现, 降低 eIF4E 表达水平可以增强代谢健康,降低 eIF4E 表达水平后,即使喂养富含脂质的饮食也可以防止肥胖。更重要的是,这项研究发现了一种独特的机制, eIF4E 依赖的翻译机制在控制脂质处理、运输、储存和脂滴生长中发挥重要作用。

与化疗药物,即使喂养富含脂质的饮食也可以防止肥胖,Nature,子刊(图6)

eFT508 抑制 eIF4E 活性保护小鼠免受饮食引起的肥胖和脂肪变性

2012年, Davide Ruggero教授等人致力于选择性翻译调节器的的新型抗肿瘤药物。其中进展最快的就是名为 (tomivosertib)的翻译。

通过选择性抑制丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶 1/2(MNK1/2)在癌症免疫周期的多个节点起作用。

与化疗药物,即使喂养富含脂质的饮食也可以防止肥胖,Nature,子刊(图7)

临床前研究表明, 单独使用能够增强抗肿瘤免疫力。临床试验研究表明, eFT508 与免疫检查点联合使用,可以克服癌症患者对免疫检查点的耐药性,从而提高对检查点的敏感性,产生更高的响应率。此外, 与化疗药物 紫杉醇联用治疗转移性癌的临床试验正在进行中。

总的来说,这项研究表明,eIF4E 的活性在控制高脂饮食相关的肥胖中发挥重要的驱动作用,因此,针对 eIF4E 的药物,例如 eFT508,有望用于治疗肥胖,及肥胖相关疾病。

许多研究证实了肥胖是导致癌症的重要因素,这项研究发现,抗癌药物 eFT508 能够有效促进脂肪燃烧,抑制肥胖,这也为进一步探究肥胖与癌症之间的关联有价值的新线索。

参考资料:

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小鼠

在分类学上,小鼠属于哺乳纲(Mammalia)、啮齿目(Rodentia)、鼠科(Muridae)、小鼠属(Mus)动物。小鼠是由小家鼠演变而来。它广泛分布于世界各地,经长期人工饲养选择培育,已育成1000多近交系和独立的远交群。早在17世纪就有人用小鼠做实验,现已成为使用量最大、研究最详尽的哺乳类实验动物。

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